Achter de decadente glitter en glamour van het Japan uit de jaren tachtig verschuilt zich een onderwereld vol geld, misdaad en kansen. Die kansen liggen voor het grijpen, maar vergeet niet dat meer geld onverbiddelijk leidt tot meer problemen. Voor de twee hoofdrolspelers van Yakuza 0, Kazuma Kiryu en Goro Majima, zijn de problemen net begonnen.

Yakuza 0 geeft inzicht in de oorsprong van Kazuma Kiryu, de opkomende Dragon of Dojima, en Goro Majima, voordat hij bekend werd als de Mad Dog of Shimano, terwijl de twee zich vechtend, ritselend, flirtend en dansend voortbewegen door de onderwereld van Japan. Kiryu's verhaal vindt plaats tussen de neonlichten van Kamurocho, Tokio in december 1988, en laat zien hoe hij steeds hoger klimt in de gelederen van de Dojima-misdaadfamilie, tot hij de schuld krijgt van een mislukte incassoklus. Kiryu moet zowel hersenen als vuisten gebruiken om zijn eer te verdedigen en de reputatie te redden van zijn vaderfiguur, Shintaro Kazama. Ondertussen runt Goro Majima een populaire cabaretclub in Osaka, maar hij wil niets liever dan terugkeren naar de yakuza clan die hem verstootte. Daarvoor moet hij een reeks vrijwel onmogelijke opdrachten voor zijn bazen voltooien - maar hoe ver is hij daarvoor bereid te gaan?