In Yakuza 6 ontdekt Kiryu hoeveel mensen precies willen opofferen voor hun familie - of het nu bloedbanden of andere verbintenissen betreft.

Hij gaat op onderzoek naar schimmige gebeurtenissen waarbij de mensen zijn betrokken waar hij het meest om geeft. Na drie jaar in de gevangenis, ontdekt een oudere en geharde Kiryu dat zijn surrogaatdochter, Haruka, is verdwenen uit het weeshuis dat hij beschermt.

Het spoor leidt hem naar zijn oude wijk in Kamurocho, waar hij ontdekt dat ze is aangereden door een wagen en nu in coma ligt. Daarbij komt het feit dat Haruka nu een zoontje heeft waar hij voor moet zorgen. Met de baby in zijn armen, reist Kiryu naar de havenstad Onomichi, Hiroshima om de waarheid te achterhalen over Haruka, haar zoon, en een sinister geheim dat de yakuza van Hiroshima bewaakt.

Yakuza 6 is de ultieme yakuza-game met een keihard misdaadverhaal, explosieve gevechten en prachtige omgevingen, van het ongekende realisme van de nieuwe setting in Onomichi, een prachtig, slaperig havenstadje in de prefectuur Hiroshima, tot de nieuwste evolutie van Kamurocho, het grootste prostitutiegebied in Tokio.